PCAS : La production du principe actif : un levier stratégique pour optimiser le développement d'un médicament

La production du principe actif :

un levier stratégique pour optimiser

le développement d'un médicament

D. Combis

Mots clefs : Principe actif, Production, Développement chimique, Procédé, Essais cliniques.

API production: a strategic tool to optimize the drug development process

Key words: Active ingredient, Production, Chemical de- velopment, Process, Clinical trials.

La production du principe actif en quantité suffi- sante et selon un profil analytique approprié est un élément fondamental pour optimiser le processus global du développement d'un nouveau médicament. Cette problématique est particulièrement sensible dans le cadre d'une nouvelle entité chimique (new chemical entity, NCE). Le développement chimique et analytique et la production de la substance doivent alors être pilotés de la façon la plus étroite possible avec le développement pharmaceutique en fonction des contraintes spécifiques à chaque phase clinique puis tout au long du cycle de vie de la molécule.
Production of sufficient quantities of active phar- maceutical ingredient with an appropriate quality profile is an essential step to optimize the overall drug development process. This is especially true for new chemical entities (NCEs). Chemical and analytical development and active pharmaceutical ingredient production must then be monitored as closely as possible by the drug development team according to the requirements specific to each clinical phase and then throughout the life cycle of the molecule.

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La production du principe actif : un levier stratégique pour optimiser le développement d'un médicament

I

Le besoin en substance active

Tout développement d'un nouveau médicament va systématiquement impliquer un besoin en prin- cipe actif, dénommé dans le jargon international API (active pharmaceutical ingredient) ou encore drug subs- tance par opposition au drug product, le médicament formulé.
Se pose alors une question essentielle : le labo- ratoire peut-il trouver sur le marché un producteur existant capable d'offrir une substance disposant d'un profil analytique adapté, en quantité suffisante et produite selon un procédé de fabrication libre de droits de propriété intellectuelle ?
Enfin, ce producteur est-il en mesure de monter en échelle tout en restant compétitif et fiable pendant cinq à dix ans pour couvrir au minimum la période de mise au point et les premières années d'exploitation commerciale ?
Si le principe actif n'est pas disponible sur le marché, ce qui est bien sûr le cas des NCE, ou s'il est nécessaire de mettre au point un procédé origi- nal, afin par exemple de contourner une famille de brevets pour mettre un générique plus rapidement sur le marché, alors des travaux de développement chimique (ou de bioprocédé dans l'hypothèse d'une protéine thérapeutique) seront nécessaires.
La tâche des équipes de développement chimique et analytique d'un producteur de principes actifs peut alors se résumer de la façon suivante : convertir un mode opératoire laboratoire pour produire quelques grammes en un procédé de fabrication robuste ca- pable de produire des dizaines de kilos, voire des tonnes, tout en améliorant la pureté de la substance, en réduisant les coûts et l'impact sur l'environnement dans un souci de sécurité maximum des hommes et des installations.

II

Le cycle de vie du principe actif

La notion de cycle de vie du médicament est bien connue et donne lieu à des stratégies marketing et industrielles élaborées de la part des laboratoires ainsi qu'à de nombreux travaux académiques.
La substance active, qui porte souvent une grande partie des droits de propriété intellectuelle d'un nou- veau médicament, va également suivre un cycle de vie propre qui sera spécifique pour chaque molécule mais traverse quasi systématiquement cinq grandes étapes (figure 1).
La première étape correspond à un procédé de chimie médicinale qui permettra d'assurer la produc- tion de la substance à l'échelle du gramme pour au moins les trois premières années après la découverte de la molécule.
La production est alors assurée par une société de type CRO (contract research organization) chimie, comme Nanosyn Ltd. aux États-Unis.
Les étapes suivantes seront en général assurées par une société plus importante, comme PCAS, pouvant

API production: a strategic tool

to optimize the drug development process

I

Active Pharmaceutical Ingredient

needs

Any new drug development systematically re- quires production of an active ingredient, described in international jargon as active pharmaceutical in- gredient (API) or "drug substance" in contrast with "drug product", which corresponds to the formulated medicinal product.
This raises an essential question: can the drug company find a manufacturer already on the market able to provide sufficient quantities of the API with an appropriate quality profile, produced according to a manufacturing process not protected by intellectual property rights?
Finally, is this manufacturer able to scale-up pro- duction, while remaining competitive and reliable for five to ten years to at least cover the period of drug development and the first years of marketing?
If the API is not available on the market, which is obviously the case for new chemical entities (NCEs), or if an original process needs to be developed, for example to circumvent a family of patents in order to more rapidly release a generic onto the market, then chemical development studies (or bioprocess studies in the case of a therapeutic protein) must be performed.
The role of an API manufacturer's chemical and analytical development teams can then be summa- rized by the following definition: convert a laboratory procedure designed to produce several grams into a robust manufacturing process able to produce several kilograms or even tons of API, while improving the purity of the substance, and reducing the costs and the impact on the environment in order to ensure maximum safety for workers and installations.

II

Active Pharmaceutical Ingredient

life cycle

The life cycle of a drug is a well known concept and is the basis for marketing and industrial strategies elaborated by drug companies and for many academic studies.
The active pharmaceutical ingredient, which often comprises the majority of the intellectual property rights of a new medicinal product, also has its own life cycle that is specific for each molecule, but which almost systematically comprises five main steps, as shown in (Figure 1)
The first step corresponds to a medicinal chem- istry process designed to ensure production of the substance at the scale of several grams for at least the first three years after drug discovery.
Production is subsequently ensured by a medici- nal chemistry contract research organization (CRO), such as Nanosyn Ltd. in the United States.
The following steps are generally ensured by a larger company, such as PCAS, able to ensure ten- to

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Chimie médicinale

Premier procédé GMP pour phase I

Procédé optimisé pour phase II - lancement

Procédé commercial de

2e génération

(biocatalyse, réaction en continu…)

Procédé générique mature

Medical chemistry

First GMP process for phase I

Optimized process for phase II - launching

2nd generation commercial process (biocatalysis, continuous reaction…)

Mature generic process

Figure 1. Grandes étapes du cycle de vie d'un principe actif.

Figure 1. Main steps of the life cycle of an API.

assurer la production sous GMP/BPF dès l'entrée en clinique et jusqu'à la maturité du médicament sur des volumes dix ou cent fois supérieurs.
Outre les étapes cliniques qui seront décrites dans le paragraphe suivant, la production de la substance active va en général connaître une transformation fondamentale à travers la mise en place d'un procédé commercial dit de « seconde génération » visant à réduire au maximum les coûts de production. Le développement de ce procédé devant être exploité en phase commerciale fait en général appel à des technologies élaborées telles que la biocatalyse, qui pourront être pleinement déployées en profitant d'une moindre pression sur les délais de mise en œuvre.
La bonne compréhension de ces différentes pé- riodes du cycle de vie d'un principe actif permettra de gérer efficacement l'utilisation des ressources financières et technologiques, de façon à optimiser la durée du processus de développement industriel de la partie API et à maximiser la marge commerciale du médicament.
L'idée sous-jacente est d'investir dans le procédé de production de la substance active selon un ti- ming approprié prenant en compte le rythme du développement et l'attrition clinique, sans négliger la rentabilité future du produit.
L'expérience et les compétences du partenaire producteur pour l'API (CMO, contract manufacturing organization) ainsi que la qualité de la communication avec l'équipe pharmaceutique en charge du déve- loppement global du projet s'avèrent critiques pour optimiser la partie production du principe actif.

III

Les principales problématiques

« principe actif » lors des études

cliniques

Les différentes phases cliniques vont représenter pour le producteur du principe actif des probléma- tiques spécifiques que les équipes de développement pharmaceutique et les chefs projets devront intégrer afin de piloter au mieux les interactions avec le par- tenaire chimiste.
100-fold higher production in compliance with GMP/ BPF as soon as the molecule enters clinical trials and until maturity of the medicinal product.
Apart from the clinical steps, which will be de- scribed in the following paragraph, API production generally undergoes a fundamental transformation at the stage of implementation of a so-called "second generation" commercial process designed to reduce production costs to a minimum. Development of this process that will be used during the commercial phase generally involves the use of elaborate technologies such as biocatalysis, which can be fully deployed as a result of decreased deadline pressures.
A good understanding of these various stages of the API life cycle is the basis for effective management of financial and technological resources in order to optimize the duration of the API industrial develop- ment process and maximize the commercial margins of the medicinal product.
The underlying idea is to invest in the API produc- tion process according to an appropriate timing, tak- ing into account the rate of development and clinical attrition, without neglecting the future profitability of the product.
The experience and skills of the API manufactur- ing partner (contract manufacturing organization; CMO) and the quality of communication with the drug development team in charge of global devel- opment of the project are critical to optimize API production.

III

The main API problems encountered

during clinical trials

The various phases of clinical development raise specific problems for the API manufacturer that drug development teams and project leaders must integrate into the development process in order to optimize interactions with the medicinal chemistry partner.

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La production du principe actif : un levier stratégique pour optimiser le développement d'un médicament

1. Substance active pour essai clinique de phase I

À ce stade, le producteur de l'API doit intégrer deux contraintes fondamentales :
- une prise en compte pour la première fois des cGMP et des différents guidelines applicables tels que ceux publiés par l'EMEA (« Guideline on the requirements to the chemical and pharmaceutical quality documentation concerning investigational medicinal products in clinical trials », mars 2006). Le premier lot GMP « first in man » sera administré pour la première fois chez l'homme et implique un niveau de contrôle du procédé très supérieur à celui nécessaire pour les études préliminaires. La mise en place de procédures d'assurance de qualité est obli- gatoire ;
- une prise en compte des problématiques indus- trielles, en particulier des contraintes de sécurité pour les opérateurs de production et des contraintes envi- ronnementales associées au procédé de fabrication.
La production des principes actifs est une activité dangereuse, la complexité des molécules modernes passe fréquemment par des étapes réactionnelles potentiellement explosives. Il s'agit d'une différence fondamentale entre les métiers « drug substance » et ceux « drug product ».
Un certain nombre de changements sont intro- duits entre le procédé de chimie médicinale et le premier procédé GMP. Ces changements sont clas- siquement de quatre catégories : une purification chromatographique, améliorant la cristallisation (avec une attention portée au polymorphisme) ; la substitution des matières premières ou solvants génotoxiques ou toxiques (tels que le diméthylfor- mamide) ; sur le plan de la sécurité, l'élimination des réactifs ou intermédiaires dangereux ; enfin, sur le plan environnemental, l'élimination des matières premières polluantes.
La production du premier lot GMP de substance active implique en général deux grandes décisions qui nécessitent une parfaite communication et une compréhension mutuelle entre les intervenants « drug substance » et « drug product ».

1.1. L'évaluation de la quantité à produire

Il est en effet classique que les besoins associés au démarrage des essais cliniques soient sous-estimés. Des besoins inattendus pour des essais de formulation complémentaires peuvent par exemple apparaître.
Il est important d'avoir conscience que pour le producteur d'API, l'augmentation de la taille du lot d'API peut souvent intervenir sans augmentation proportionnelle des coûts. Il s'agit de prendre en compte l'optimisation de l'utilisation des volumes réactionnels, sous réserve que le coût des matières premières soit « standard », c'est-à-dire inférieur de
30 % en général au coût du premier lot GMP. Il est fréquent de pouvoir produire pour une molécule complexe par exemple 10 kg pour 90 K€ et 12-15 kg pour 100 K€, c'est-à-dire jusqu'à 50 % de plus en

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to optimize the drug development process

1. APIs for phase I clinical trials

The API manufacturer must integrate two essential requirements at this stage:
- the API manufacturer must take into account, for the first time, cGMP and the various appli- cable guidelines such as those published by EMEA ("Guideline on the requirements to the chemical and pharmaceutical quality documentation concerning investigational medicinal products in clinical trials", March 2006). The first GMP "first-in-man" batch will be administered in man for the first time and requires a much higher level of process control than that necessary for preliminary studies. Quality assur- ance procedures are mandatory at this stage;
- the API manufacturer must take industrial prob- lems into account, particularly production worker safety requirements and environmental requirements associated with the manufacturing process.
API production is a dangerous activity, as the complexity of modern molecules frequently involves potentially explosive reaction steps. This constitutes a fundamental difference between "drug substance" and "drug product" businesses.
A number of changes are introduced between the medicinal chemistry process and the first GMP process. These changes classically correspond to four categories: chromatographic purification, improving crystallization (with particular attention to polymor- phism); substitution of genotoxic or toxic starting materials or solvents (such as dimethylformamide); in terms of safety, elimination of dangerous reagents or intermediates; finally, in terms of the environment, elimination of pollutant starting materials.
Production of the first GMP batch of API gener- ally implies two major decisions that require perfect communication and mutual understanding between the "drug substance" and "drug product" teams.

1.1. Evaluation of the quantity to be produced

The quantity of API required at the beginning of clinical trials is classically underestimated. For ex- ample, additional quantities of API may be required for unexpected complementary formulation trials.
It is important to bear in mind that, for the API manufacturer, a larger batch size of API can often be produced without a proportional increase in costs, as a larger batch size simply requires optimized use of reaction volumes, provided the cost of starting materials is "standard", i.e. generally 30 % lower than the cost of the first GMP batch. For example, it is frequently possible to produce 10 kg of a complex molecule for a cost of 90,000 € and 12 to 15 kg for a cost of 100,000 €, i.e. up to 50 % more API for an additional cost of less than 15 %. On the other hand,

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quantité pour moins de 15 % supplémentaires en coût. En revanche, une production complémentaire de quelques kilos représenterait un investissement proche de la première production de 10 kg et pro- bablement au minimum 5-6 mois pour une synthèse de 6-8 étapes, d'où l'intérêt d'une bonne anticipation des besoins en quantités.

1.2. Une première approche des spécifications

La première production GMP sera associée en Europe à un dossier de type IMPD (investigatinal medicine product dossier) qui va nécessiter de définir un premier jet de spécifications pour le principe actif. A minima, un titre strictement supérieur à 97 % asso- cié à des impuretés individuelles inférieures à 0,5 % et à une pureté énantiomérique de type « minimum
95 % e.e » sont un prérequis.
Très souvent, un profil analytique plus strict
pourra être fixé dès le premier lot GMP sur la base des
études de laboratoire préalables, mais il ne faut pas
oublier qu'ensuite, pendant les années qui suivront,
il sera toujours possible de durcir les spécifications,
et inversement très difficile de les assouplir.
Attention, une recristallisation supplémentaire
pour réduire une impureté de 0,05 % entraînera
en général un surcoût de l'actif de l'ordre de 15 à
20 % qui peut perturber l'économie globale d'un
programme.

2. Substance active pour essai clinique de phase II

API production: a strategic tool

to optimize the drug development process

complementary production of several kilograms would represent an investment similar to that of the first production of 10 kg and would probably require at least 5-6 months for a synthetic process compris- ing 6 to 8 steps, hence the importance of accurately anticipating the quantities of API required.

1.2. A first approach to specifications

The first GMP production is associated with an investigational medicinal product dossier (IMPD) in Europe, which will require a first draft of the API specifications. A minimum prerequisite would be an API assay strictly greater than 97 % associated with individual impurities less than 0.5 % and enantio- meric purity of "minimum 95 % e.e."
Very often, a stricter analytical profile can be de- fined right from the first GMP batch on the basis of preliminary laboratory studies, but it must be remem- bered that, over the following years, it will always be possible to define stricter specifications, but that it is very difficult to define less rigorous specifications.
Note that a supplementary recrystallization to reduce an impurity by 0.05 % generally carries an excess cost of the API of about 15 to 20 % that can alter the overall economy of the drug development programme.

2. APIs for phase II clinical trials

La production des lots cliniques de phase II va correspondre à une période charnière durant laquelle seront prises toutes les grandes décisions qui vont conditionner la production de la substance active pour la mise sur le marché et les premières années de commercialisation. C'est le temps des grandes décisions.
L'étape suivante, la phase III, ne permettra pas de bouleverser le procédé de fabrication et il s'agit de concilier en même temps le besoin de contrôler parfaitement la formation des impuretés inhérentes à la voie de synthèse retenue et la nécessité d'un pro- cédé robuste, reproductible, sûr pour le personnel, générant le moins possible de déchets
et bien sûr compétitif.
Les challenges du procédé de syn-

ROBUST

The production of phase II clinical batches cor- responds to a turning point during which all of the major decisions will be taken that will determine API production for release onto the market and for the first years of marketing. This is a very decisive phase.
The API manufacturing process cannot be radi- cally altered at the following step, phase III clinical trials, and the essential challenge is to reconcile the need for perfect control of the formation of impurities inherent to the synthetic process and the need for a robust, reproducible process that is safe for person- nel, generating the smallest possible
amount of wastes and which must obviously be competitive.
thèse pour la phase II sont résumés
dans la figure 2.
Cette période correspond dans la
grande majorité des collaborations
aux échanges les plus intenses entre
le laboratoire et le producteur de
substance active. Il n'est pas possible
de couvrir de façon exhaustive dans
cet article toutes les difficultés po-
tentielles, chaque molécule étant un

POTENTIAL FOR COST REDUCTION

& SCALABLE

SAFE & LOW ENVIRONMENTAL

IMPACT

IMPURITIES CONTROL

The challenges of the synthetic process for phase II are summarized in Figure 2.
In the great majority of partner- ships, this period corresponds to the most intense exchanges between the drug company and the API manu- facturer. It would be impossible to describe in detail in this article all of the potential difficulties, as each
nouveau challenge, mais deux points
majeurs sont incontournables quelle
que soit la molécule :

Figure 2. Les challenges du procédé de syn-

thèse d'un API.

Figure 2. Challenges of the API synthetic process.

molecule represents a new challenge,
but two major points are essential
regardless of the type of molecule:

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- le choix du solvant pour la purification finale : la très faible toxicité caractérisée par la classe ICH 3 (acide acétique, acétone, alcools ramifiés, THF, eau !) est à préférer, parfois au détriment de l'efficacité et de l'économie. Un solvant ICH 2 (acétonitrile, chloro- benzène, méthanol) peut être considéré mais la classe ICH 1 (benzène, 1,2-dichloroéthane, etc.) doit être absolument évitée ;
- la définition des regulatory starting material (RSM) : alors que la stratégie des laboratoires pendant les dix dernières années à été de réduire au maximum le nombre d'étapes de synthèse enregistrées, les autorités réglementaires concentrent actuellement leurs questions sur l'obtention des RSM, leurs voies de synthèse et les impuretés correspondantes.

3. Substance active pour essai clinique de phase III

À ce stade, les éléments les plus déterminants pour la production de l'actif sont déjà pratiquement figés :
- la voie de synthèse est fixée et les starting materials
définis,
- les méthodes analytiques sont validées,
- les impuretés sont identifiées et caractérisées,
- la supply chain est organisée et les sources des prin-
cipales matières premières sont fiabilisées,
- le procédé de fabrication est en cours de validation,
étape ultime pour la partie « drug substance » avant
la mise sur le marché.
Même si la partie process est pratiquement fixée
et ne pourra évoluer qu'en optimisant certains para-
mètres réactionnels dans des fourchettes restreintes,
il est souhaitable d'attirer l'attention sur les tech-
nologies de finition utilisées par le producteur de
principes actifs.
Une fois la substance active synthétisée, la molé-
cule, le plus souvent sous forme solide, va être :
- cristallisée,
- filtrée/essorée,
- séchée,
- broyée ou micronisée.
Nous sommes alors à l'interface entre la chimie
et la pharmacie selon le schéma classique et il est
important de noter que le type d'équipements utilisé
peut avoir une influence importante sur les proprié-
tés de la poudre, qui elles-mêmes vont influer sur la
biodisponibilité du médicament.
L'étape de cristallisation revêt une importance
extrême pour le rendement et donc l'économie du
projet, mais également pour la pureté de l'actif, la
taille des cristaux qui vont conditionner les propriétés
de filtrabilité, de temps de séchage et de compression,
etc.
L'utilisation d'une centrifugeuse dans plus de 50 %
des cas pour l'étape de filtration/essorage sera aussi à
surveiller, car cet équipement présente des qualités
industrielles et économiques attractives mais le stress
mécanique apporté sur les cristaux est élevé. Un
autre équipement de filtration exercera une action
mécanique différente sur les particules.
Enfin, le choix de l'équipement de séchage aura

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to optimize the drug development process

- the choice of solvent for final purification: the very low toxicity characteristic of ICH class 3 solvent (acetic acid, acetone, branched alcohols, THF, water!) should be preferred, sometimes to the detriment of efficacy and economy. An ICH 2 solvent (acetonitrile, chlorobenzene, methanol) can be considered but ICH 1 solvents (benzene, 1,2-dichloroethane, etc.) must be strictly avoided;
- definition of regulatory starting materials (RSM): while the strategy of drug companies over the last ten years has been to reduce the number of registered steps of synthesis to a minimum, regulatory authori- ties are currently focussing their questions on the development of RSMs, their synthetic processes and the corresponding impurities.

3. APIs for phase III clinical trials

The most decisive elements for API production have already been almost completely defined at this stage:
- the synthetic process has been finalized and the starting materials have been defined,
- analytical methods have been validated,
- impurities have been identified and characterized,
- the supply chain has been organized and reliable
sources of the main starting materials have been
ensured,
- the manufacturing process is at the stage of valida-
tion, the last step for the "drug substance" part before
marketing.
Although the process part has been virtually
finalized and can only be modified by optimizing
certain reaction parameters within a narrow range, it
is important to be aware of the finishing technologies
used by API manufacturers.
Once the active pharmaceutical ingredient has
been synthesized, the molecule, usually in solid form,
needs to be:
- crystallized,
- filtered/centrifuged,
- dried,
- ground or micronized.
This stage corresponds to the classical chemistry-
pharmacy interface and it must be stressed that the
type of equipment used can have a major impact on
the properties of the powder, which subsequently
influence the bioavailability of the medicinal product.
The crystallization step is extremely important
for the yield and therefore for the project economy,
but also for the purity of the API and the size of the
crystals, which determine the properties of filter-
ability, drying time and tabletting, etc.
The use of a centrifuge in more than 50 % of cases for the filtration/centrifuge step also needs to be closely monitored, because this equipment presents attractive industrial and economic qualities but exerts a high mechanical stress on the crystals. Another type of filtration equipment would exert a different mechanical action on the particles.
Finally, the choice of drying equipment also has

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Figure 3. Pourcentage d'utilisation des techniques de séchage (source Novartis, Marcus Evans, 2011). Figure 3. Percentage of drying technologies used (Source: Novartis-Marcus Evans 2011).

également une influence non négligeable sur le com- portement de la poudre finale.
La figure 3 présente les pourcentages d'utilisation des techniques de séchage.
Dans tous les cas, il est donc important d'installer un dialogue permanent entre les équipes « API » et les équipes de développement pharmaceutique, qui peuvent avoir des contraintes différentes, et de piloter avec précaution les changements de matériels.

IV Conclusion

Tout au long du développement et de l'indus- trialisation du procédé de fabrication de l'actif, des décisions majeures devront être prises conjointement par le producteur du principe actif (CMO) et le labo- ratoire donneur d'ordre. La qualité de la communi- cation entre les deux parties, le niveau d'expérience et la capacité technologique de l'entreprise CMO permettront de garantir une optimisation du délai de développement API sans porter préjudice à la réduction des coûts.
De façon générale, la production de la substance active pour la phase II s'avère la période la plus cri- tique et correspond pour le laboratoire aux décisions les plus difficiles en termes d'arbitrage court terme/ moyen-long terme. Alors que le budget R&D doit être tenu et que la pression sur les délais est intense, il est souvent très rentable d'investir quelques mois de plus pour peaufiner le procédé, sous réserve bien sûr que le nouveau médicament soit un succès.
À cet égard, la mise en place progressive dans les années qui viennent de l'approche QbD (quality by de- sign) devrait intensifier les travaux de développement de procédé conduisant à une plus grande latitude industrielle à travers une meilleure compréhension des zones limites pour les paramètres critiques.
a considerable impact on the behaviour of the final powder.

Figure 3 presents the percentages of use of the various drying technologies:

In every case, it is therefore important to develop a permanent dialogue between API teams and drug development teams, which may be subject to different constraints, and to cautiously monitor any equipment changes.

IV Conclusion

Throughout development and industrialization of the API manufacturing process, major decisions must be taken jointly by the API manufacturer (CMO) and the contract giver (the drug company). The quality of communication between the two parties and the level of experience and technological capacity of the CMO will ensure optimization of the API develop- ment time while ensuring cost reduction.
API production for phase II generally constitutes the most critical period and corresponds to the most difficult decisions for the drug company in terms of short-term and medium-long term arbitration. While the R&D budget must be met and the pressure of deadlines is intense, it is often very worthwhile to invest another few months in order to refine the process, provided of course that the new medicinal product is a success.
In this context, the progressive introduction over the years to come of the QbD (quality by design) ap- proach should intensify process development studies, leading to greater industrial latitude based on a better understanding of the borderline zones for critical parameters.

Adresse de l'auteur/Author's address

Didier Combis, PCAS, ZI de la Vigne-aux-Loups, BP181, F-91161 Longjumeau, France. didier.combis@pcas.com

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